Этиология и механизм развития рака печени, как и рака другой локализации, недостаточно выяснены. Изучалось влияние климата и географического положения, характера питания, медикаментозного лечения как факторов повышенного риска. Было подмечено, что присутствие в пищевых продуктах афлатоксина (канцерогенный митоксин) иногда влияет на возникновение первичного рака печени. Ангиосаркомы печени связывают иногда с андрогенными анаболическими гормонами. Паразитарные (амебиаз, шистосоматоз, описторхоз и др.), вирусные заболевания (вирусный гепатит В, который считается возбудителем не менее 80% всех случаев гепатоцеллюлярной карциномы), цирроз печени безотносительно к его причине могут способствовать возникновению первичного рака печени.
Имеется семейная предрасположенность к развитию рака печени, а также несомненная связь между алкогольным циррозом и первичным раком печени. В развитых странах мира первичный рак печени у больных алкоголизмом, в 80–90% случаев развивается на фоне алкогольного цирроза печени.